DNA replikatsioon ja genoomi stabiilsus
TalTech prioriteetne teadussuund
Klassifikaator (Frascati)
Uurimisrühma juht
Uurimisrühma liige
Kachalova, Olena
Võtmesõna
DNA replication
replisome
origin firing
cell biology
molecular biology
DNA damage signaling
Ülevaade
DNA replikatsioon on vähiteraapiate üks peamisi sihtmärke, kuna vähirakud paljunevad tavarakkudest kiiremini ja on üldiselt altimad replikatsioonilisele stressile. Suurem osa praegustest teadmistest DNA replikatsiooni initsiatsiooni kohta pärineb mudelorganismidest, näiteks pärmist, kuid nende teadmiste kohaldatavus inimsüsteemile on piiratud. Selleks, et kasutada eksperimentaalseid leide vähiteraapias, on oluline uurida replikatsiooni initsiatsiooni inimrakkudes. Uurimisrühma olulisteks eesmärkideks on tuvastada uued tegurid inimese replikatsiooni initsiatsiooni erinevates etappides ning iseloomustada DNA polümeraas epsiloni mittekatalüütilist rolli ja Timeless valgu olulisust replisoomi assambleerumisel.
Tähtsamad tulemused
2023. a tulemused: Rühm töötas kolmel uurimisteemal. • uute replikatsiooni initsiatsioonifaktorite tuvastaminele inimrakkudes: oleme loonud ja valideerinud lähedusmärgistussüsteemi, mis võimaldab tuvastada uusi valke, mis osalevad DNA replikatsiooni initsiatsioonis inimese rakkudes, teostasime massispektromeetria proteoomilise skriini ja tuvastasime. mitu paljutõotavat valku. • DNA polümeraasi epsiloni mittekatalüütiline roll inimese DNA replikatsioonis.: tuvastasime DNA polümeraasi epsilonis vähiga seotud mutatsioonid, mida tulevikus edasi uuritakse. • TIM1 roll replikatsiooni algatamisel: oleme loonud ja iseloomustanud rakuliini, mis on võimeline TIM-i lagunema. Tulemused näitasid, et TIM-i ammendumine aeglustab S-faasi sisenemist ja DNA replikatsiooni algust inimese vähirakuliinis U2OS. Oleme kaardistanud piirkonnad, mis on vajalikud TIMi interaktsioonideks MCM-i ja CLASPIN-iga, ning kavandanud TIM-i mutantsed versioonid, millel need interaktsioonid puuduvad, mida tulevikus veelgi iseloomustatakse.
Seotud struktuuriüksus
Keemia ja biotehnoloogia instituut
- Vipat, S., Gupta, D., Jonchhe, S., Anderspuk, H., Rothenberg, E., Moiseeva, T. N. The non-catalytic role of DNA polymerase epsilon in replication initiation in human cells // Nature communications (2022) vol. 13, art. 7099.
https://doi.org/10.1038/s41467-022-34911-4 - Sugitani, N., Vendetti, F.P., Cipriano, A.J., Deppas, J.J., Moiseeva, T.N., Schamus-Haynes, S., Wang, Y., Palmer, D., Osmanbeyoglu, H.U., Bostwick, A., Snyder, N.W., Gong, Y., Aird, K.M., Delgoffe, G.M., Beumer, J.H., Bakkenis, C.J. ATR kinase inhibition induces thymineless death in proliferating CD8+ T cells // bioRxiv (2022)
https://doi.org/10.1101/2022.02.24.481821 - Sugitani, N., Vendetti, F. P., Cipriano, A. J., Pandya, P., Deppas, J. J., Moiseeva, T. N., Schamus-Haynes, S., Wang, Y., Palmer, D., Osmanbeyoglu, H. U. et al. Thymidine rescues ATR kinase inhibitor-induced deoxyuridine contamination in genomic DNA, cell death, and interferon-α/β expression // The Cell Reports (2022) vol. 40, 12, art. 111371.
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111371 - Moiseeva, T.N., Qian, C., Sugitani, N., Osmanbeyoglu, H.U., Bakkenist, C.J. WEE1 kinase inhibitor AZD1775 induces CDK1 kinase-dependent origin firing in unperturbed G1- And S-phase cells // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2019) vol. 116, 48, 3 p. : ill.
https://doi.org/10.1073/pnas.1915108116 - Ashton, N. W., Prakash, A., Moiseeva, T. N. Editorial : regulatory networks in genome stability pathways // Frontiers in Genetics (2023) vol. 14, art. 1171136.
https://doi.org/10.3389/fgene.2023.1171136